朱翊镠,是明穆宗隆庆帝朱载坖的第四子,生于隆庆二年(1568年),生母李氏时为穆宗贵妃。隆庆四年(1570年),虚岁四岁、实践才两岁半的朱翊镠被册封为潞王。朱翊镠是隆庆帝登基后所生的仅有一个儿子,所以极受宠爱,从小就居住在宫中,为人奢华嚣张,持宠而骄。不过由于母亲李氏一向严厉管教,朱翊镠尽管性格傲气专横,却是和荒淫无耻、残酷不法没有挂钩,相对于明朝其他藩王来说,总能排在中游以上。隆庆帝一共有四个儿子,长子裕世子朱翊釴去世于嘉靖三十八年(1559年)、次子靖悼王朱翊铃去世于嘉靖四十一年(1562年),朱翊镠是第四子。
而他的三哥,就是后来的明神宗万历帝朱翊钧,于嘉靖四十二年(1563年)出生在裕王潜邸,生母也是时为裕王侧妃的李氏。所以,朱翊镠、朱翊钧两人,是同母的亲兄弟。隆庆二年(1568年),在朱翊镠出生的当年,六岁的朱翊钧以隆庆帝在世儿子中最长身份(此时朱翊镠刚出生),在三月十一被册立为皇太子。隆庆四年(1570年),朱翊镠被封为潞王。这两个小兄弟在一起共同生活了二十多年,感情深厚,手足情深,在明朝皇子中,是不多见的关系极为融洽的典范。隆庆六年(1572年),隆庆帝朱载坖驾崩,皇太子朱翊钧继位,即万历帝。万历帝登基时只有十岁,年幼不能处理政务,所以由生母孝定太后李氏、内阁首辅张居正、司礼监掌印太监冯保协理,协助万历帝执掌这个庞大的帝国。
在兄长成为皇帝后,朱翊镠因为年幼(时年四岁),所以继续住在皇宫中,由孝定太后亲自抚养。等到了读书的年纪,就随同万历帝一起在文华殿由内阁及翰林院诸文臣轮流授课,学习儒家经典。所以,朱翊镠还算是有较高的学识,不算不学无术。万历八年(1580年),十八岁的万历帝在一次曲宴中饮酒过度,强令侍候內侍太监演新曲给他听。太监们推辞不会演奏,处于醉酒状态的万历帝大怒,拔剑要斩杀诸內侍。皇帝的亲随左右百般劝解,才让万历帝息怒,不过还是割去了犯事太监的头发,作为惩罚,然后酩酊大醉的万历帝才笑骂着罢休。第二天,听说了此事的孝定太后勃然大怒,立即招首辅张居正前来,让他以内阁名义上疏直谏,言明皇帝过失,并把万历帝召到慈宁宫,毫不留情严加斥责,之后罚皇帝到太庙长跪,自己也素服到太庙向祖宗请罪。
并声言皇帝如果再有这种失德妄行举动,自己就要禀告宗庙,诏告天下,废黜其位,改立潞王为帝。万历帝因此惊慌失措,胆战心惊,老老实实下诏罪己,并在太庙深刻反省,这才使得孝定太后平息怒气,保住了皇位。通过这件事情,也可以得知潞王朱翊镠在孝定太后的心目中分量之重。当时万历帝尚没有皇子(万历帝长子朱常洛是这一年七月出生),潞王朱翊镠其实就是事实上的皇储。不过,即使兄弟间发生过这次风波,万历帝和潞王之间的关系并没有出现裂痕,依旧友爱如旧。朱翊镠并没有主动威胁过万历帝的地位,所谓废黜万历帝、改立潞王,只不过是他们的生母孝定太后为了警醒、鞭策万历帝不要失去君德,而采取的一种激励措施。
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